Was belegt ein Batch Record über die tatsächliche Herstellung?

Im März 2023 inspizierte die US-amerikanische Food and Drug Administration einen pharmazeutischen Repackaging-Betrieb von Safecor Health LLC in Woburn, Massachusetts. Während dort eine Charge mit 81-mg-Aspirin-Kautabletten verpackt wurde, fanden die FDA-Investigatoren unterschiedliche Tabletten und Kapseln auf und unter der eingesetzten Blistermaschine. Sie gehörten nicht zum laufenden Verpackungsvorgang. Der Befund wurde im FDA Warning Letter vom 5. September 2023, CMS 657886, veröffentlicht.

Der entscheidende Halbsatz folgt unmittelbar: „despite your batch records indicating that line clearance was performed“. Die FDA leitete aus den an und unter der Maschine gefundenen Fremdprodukten ab, dass die Line Clearance nicht ausreichend durchgeführt worden war. Sie bezeichnete eine unzureichende Line Clearance als Risiko für potenziell gefährliche Arzneimittelverwechslungen. Im selben Beanstandungspunkt verwies sie auf eine Vorgeschichte von Beschwerden zu Produkt-Mix-ups und internen Rückrufen nach Kundenbeschwerden. Ein von Safecor repackagiertes Tacrolimus, das der Verhinderung einer Transplantatabstoßung dient, enthielt ein Vitamin. In einem anderen Fall war Enoxaparin 80 mg, ein Arzneimittel zur Verhinderung von Blutgerinnseln, als 30 mg gekennzeichnet worden.

Safecor teilte der FDA unter anderem mit, Mitarbeiter erneut geschult und einen zusätzlichen Verifikationsschritt in den Repackaging-Ablauf aufgenommen zu haben. Die FDA hielt die Antwort nicht für ausreichend und beanstandete ausdrücklich, dass die Batch Records nicht genügend Detail für die Durchführung der Line Clearance enthielten. Die Dokumentation war also nicht schlicht abwesend. Sie wies die Tätigkeit als durchgeführt aus, während der vorgefundene Zustand und die Detailtiefe der Records neue Fragen eröffneten.

Der Warning Letter beschränkte sich nicht auf die Line Clearance. Die FDA beanstandete daneben eigenständig unter anderem Reinigungs- und Wartungsverfahren, die Prüfung von Wasser als Komponente sowie die Kontrolle von Papieraufzeichnungen durch die Quality Unit; diese Befunde werden hier nicht als Ursache des Line-Clearance-Befunds herangezogen.

Der FDA-Befund ist keine Auslegung deutschen Arzneimittelrechts. Er dient hier als veröffentlichter Inspektionsbefund zu einem betrieblichen Dokumentationsproblem, das anschließend anhand von AMWHV und EU-GMP eingeordnet wird. Das Verfahren wurde im Januar 2025 mit einem Close-Out Letter abgeschlossen.

Für deutsche Herstellungsbetriebe stehen Vorgabe und konkrete Durchführung bereits in § 13 AMWHV nebeneinander. Nach § 13 Abs. 1 AMWHV sind Herstellungsvorgänge nach vorher erstellten schriftlichen oder elektronischen Anweisungen und Verfahrensbeschreibungen – der Herstellungsanweisung – durchzuführen. § 13 Abs. 7 AMWHV verlangt zugleich, die Herstellung jeder Charge entsprechend dieser Anweisung vollständig zu protokollieren; Abweichungen im Prozess und von den Spezifikationen sind zu dokumentieren und gründlich zu untersuchen. Nach § 13 Abs. 8 AMWHV bestätigt die Leitung der Herstellung im Herstellungsprotokoll, dass die Charge entsprechend der Herstellungsanweisung hergestellt wurde. Zur Auslegung der Grundsätze der Guten Herstellungspraxis gilt für Arzneimittel nach § 3 Abs. 2 AMWHV Teil I des EU-GMP-Leitfadens.

EU-GMP Chapter 4 differenziert im Abschnitt „Required GMP Documentation“ zwischen Instructions und Records/Reports. SOPs gehören zu den Instructions und geben Anweisungen für bestimmte Tätigkeiten. Records erfüllen eine andere Funktion: Sie liefern Nachweise über tatsächlich vorgenommene Handlungen, Ereignisse oder Untersuchungen und können bei einer hergestellten Charge deren Geschichte dokumentieren. Auch EU-GMP Chapter 1 Nr. 1.8 behandelt GMP nicht als bloße Existenz von Verfahren. Zu den grundlegenden Anforderungen gehören die korrekte Durchführung der vorgesehenen Procedures, Aufzeichnungen während der Herstellung, aus denen die tatsächliche Durchführung der vorgesehenen Schritte hervorgeht, die vollständige Aufzeichnung und Untersuchung erheblicher Abweichungen sowie Records, mit denen sich die vollständige Geschichte einer Charge nachvollziehen lässt.

Die bisherige Ausgangsthese bleibt damit richtig: Eine SOP beschreibt den vorgesehenen Prozess und weist seine konkrete Ausführung noch nicht nach. Safecor führt einen Schritt weiter. Dort war auch die Ausführung einer qualitätsrelevanten Kontrolle dokumentiert. Gerade deshalb stellt sich die nächste Frage.

Was muss später noch erkennbar sein, wenn ein Record eine Tätigkeit als durchgeführt ausweist?

Für die Line Clearance beschreibt EU-GMP Chapter 5 den sachlichen Bezugspunkt. Nr. 5.49 verlangt bei der Planung von Verpackungsvorgängen besondere Aufmerksamkeit für die Vermeidung von Kreuzkontaminationen, Verwechslungen und Substitutionen. Nach Nr. 5.50 soll vor Beginn der Verpackung sichergestellt werden, dass Arbeitsbereich, Verpackungslinie, Druckeinrichtungen und sonstige Ausrüstung frei von Produkten, Materialien oder Dokumenten aus vorherigen Vorgängen sind, soweit diese für den aktuellen Vorgang nicht benötigt werden; die Line Clearance soll anhand einer geeigneten Checkliste erfolgen.

Die FDA-Kritik an Safecor richtet den Blick auf die Aussagekraft des Records. Ein Batch Record konnte hier ausweisen, dass eine Line Clearance durchgeführt worden war. Die Behörde hielt die Dokumentation zur Durchführung zugleich für nicht hinreichend detailliert.

Für den europäischen Rahmen ist entscheidend, welche Funktion Records innerhalb der Herstellung erfüllen. Chapter 4 Nr. 4.8 verlangt, Records bei der jeweiligen Handlung zu erstellen oder zu vervollständigen, sodass alle wesentlichen Tätigkeiten bei der Herstellung von Arzneimitteln rückverfolgbar sind. Nach Nr. 4.10 muss klar definiert sein, welcher Record zu welcher Herstellungstätigkeit gehört und wo dieser Record aufbewahrt wird; für die Aufbewahrungszeit sind sichere Kontrollen zur Wahrung seiner Integrität vorzusehen.

Damit reicht die Frage weiter als bis zum Vorhandensein eines Eintrags. Wenn später beurteilt werden muss, ob die Line Clearance ihren Zweck erfüllt hat, muss die Dokumentation eine belastbare Verbindung zwischen der bezeichneten Tätigkeit und dem tatsächlich hergestellten Zustand ermöglichen. Bei Safecor war genau diese Verbindung Gegenstand der behördlichen Beanstandung.

Die Gestaltung des Records wird damit selbst Teil der Kontrollfrage. Ein Feld, das lediglich den Abschluss einer Tätigkeit dokumentiert, beantwortet eine andere Frage als eine Aufzeichnung, aus der die für die spätere Bewertung maßgeblichen Feststellungen hervorgehen. Welche Informationen dafür erforderlich sind, richtet sich nach der jeweiligen Tätigkeit. Für die Nachvollziehbarkeit ist entscheidend, dass der dokumentierte Abschluss nicht vom Gegenstand der Kontrolle getrennt betrachtet werden muss.

Auch bei elektronischer Dokumentation bleibt der Bezug zur tatsächlichen Tätigkeit maßgeblich. Annex 11 ist dabei keine eigenständige EU-Rechtsnorm. § 2 Nr. 3 AMWHV definiert den EU-GMP-Leitfaden einschließlich seiner Anhänge; das Bundesministerium für Gesundheit hat Anhang 11 hierzu mit Bekanntmachung vom 8. August 2011 (BAnz Nr. 125, S. 2901–2906) in deutscher Sprache bekannt gemacht. Das Principle von EU-GMP Annex 11 verlangt, dass die Anwendung validiert und die IT-Infrastruktur qualifiziert ist. Ersetzt ein computergestütztes System einen manuellen Vorgang, soll daraus weder eine Verringerung von Product Quality, Process Control oder Quality Assurance noch eine Erhöhung des Gesamtrisikos des Prozesses entstehen.

Ein elektronischer Record kann zusätzliche Daten, Zeitangaben oder Verknüpfungen verfügbar machen. Für seine regulatorische Bedeutung ist dennoch entscheidend, welche Funktion er im GMP-Prozess erfüllt und was sich aus ihm über die ausgeführte Tätigkeit nachvollziehen lässt. Die technische Form ändert damit nicht die Ausgangsfrage, die Safecor aufwirft: Wie belastbar bildet der Record das ab, was im Betrieb tatsächlich geschehen ist?

Nicht jeder qualitätsrelevante Vorgang wird vollständig in einem einzigen Dokument abgebildet. Eine Herstellungstätigkeit kann mit weiteren Aufzeichnungen verbunden sein, etwa wenn ein Befund eine Investigation auslöst oder wenn für die spätere Bewertung ein vorgelagerter Reinigungs- oder Verpackungsvorgang relevant wird.

§ 10 Abs. 1 AMWHV richtet den Blick auf diesen Zusammenhang. Das Dokumentationssystem muss den jeweiligen Tätigkeiten entsprechen; die Gesamtheit der Unterlagen muss insbesondere die Rückverfolgung des Werdegangs und des Inverkehrbringens jeder Charge ermöglichen. Chapter 4 Nr. 4.10 ergänzt die eindeutige Zuordnung von Record und Herstellungstätigkeit.

Ein aktueller Status beantwortet nicht dieselbe Frage wie die Historie seiner Entstehung.

Für eine spätere Investigation kann deshalb nicht nur maßgeblich sein, ob die einzelnen Records vorhanden sind. Es muss auch noch erkennbar sein, welche davon für den zu untersuchenden Vorgang zusammengehören und in welcher zeitlichen Beziehung sie stehen. Zwei jeweils zutreffende Aufzeichnungen können für sich genommen wenig darüber sagen, warum eine spätere Entscheidung getroffen wurde, wenn die Verbindung zwischen ihnen nicht mehr nachvollziehbar ist.

Wie konkret dieses Problem werden kann, zeigt ein FDA Form 483 vom 14. Januar 2010 zu L. Perrigo Co., FEI 1811666. In Observation 2B hielten die FDA-Investigatoren fest, dass eine Investigation zu einem braunen Ibuprofen-Caplet-Los und zum Fund einer braunen Ibuprofen-Tablette im Filler am 10. Dezember 2008 nicht vollständig war. Die Investigation dokumentierte, dass auf derselben Linie vom 8. bis 9. Dezember zuvor ein braunes Ibuprofen-Tablettenlos verpackt worden war und zwischen diesem Los und dem später betroffenen braunen Caplet-Los ein oranges Ibuprofen-Tablettenlos lief.

Nach der Observation bezog die Investigation eine mögliche Kontamination des dazwischenliegenden orangen Loses nicht ein. Ebenso fehlten die Prüfung der Packaging Records dieses Loses und die Prüfung des Cleaning Records zwischen dem früheren braunen Los und dem orangen Los.

Ein Form FDA 483 dokumentiert Inspektionsbeobachtungen der FDA-Investigatoren und keine abschließende behördliche Feststellung über die Compliance des Unternehmens. Das Formular selbst weist auf diese begrenzte Funktion ausdrücklich hin.

Das Form 483 enthielt daneben weitere Inspektionsbeobachtungen, darunter weitere Line-Clearance-Probleme, unzureichende Untersuchungen sowie Beanstandungen zur Reinigung und Cleaning Validation. Diese werden hier nicht mit Observation 2B zu einer gemeinsamen Ursache verbunden.

Für die Dokumentationsfrage ist Observation 2B gerade deshalb aufschlussreich. Die zeitliche Abfolge der Verpackungsvorgänge war aus den Unterlagen erkennbar. Der beanstandete Punkt lag darin, dass die Investigation die mögliche Betroffenheit des dazwischenliegenden Loses und die dazugehörigen Packaging- und Cleaning-Unterlagen nicht in ihre Betrachtung einbezog. Die relevanten Records lagen nicht in einem einzigen Dokument; ihre Bedeutung ergab sich aus der Beziehung der Vorgänge zueinander.

Vorhandene Records helfen nur so weit, wie der relevante Zusammenhang noch herstellbar ist.

Als Rekonstruktionsaufwand lässt sich der Aufwand bezeichnen, der erforderlich ist, um aus vorhandenen Informationen einen früheren betrieblichen Vorgang wieder verständlich zu machen. Der Begriff ist keine regulatorisch definierte Kategorie und keine neue Compliance-Metrik.

Perrigo zeigt, warum dieser Aufwand nicht allein davon abhängt, ob ein Dokument existiert. Wenn für eine Investigation mehrere aufeinanderfolgende Verpackungsvorgänge und ein dazwischenliegender Cleaning Record relevant sind, muss zunächst erkannt werden, welche Informationen zusammenzuführen sind. Mit wachsendem zeitlichem Abstand kann zusätzlich an Bedeutung gewinnen, ob die damaligen Zusammenhänge aus den Records selbst hervorgehen oder erst aus mehreren Quellen wieder hergestellt werden müssen.

Auch PIC/S PI 041-1 betrachtet Daten ausdrücklich unter dem Gesichtspunkt der Rekonstruktion. Für computergestützte Systeme beschreibt Nr. 9.1.5.1 die vollständige Erfassung und Aufbewahrung von Raw Data grundsätzlich als erforderlich, um ein Herstellungsereignis oder eine Analyse rekonstruieren zu können. Nach Nr. 9.1.5.2 können relevante Metadaten wie Nutzeridentität, Zeiten, kritische Prozessparameter oder Maßeinheiten für diese Rekonstruktion wesentlich sein. Nr. 9.1.6 verlangt, das computergestützte System im Kontext seiner Verwendung innerhalb des Business Process zu betrachten; eine Data Flow Map kann dabei helfen, Risiken und Schwachstellen zu verstehen.

PI 041-1 stellt in Nr. 3.7 zugleich ausdrücklich klar, dass die Guidance nicht mandatory oder enforceable under law ist und nationale Rechtsvorschriften nicht ersetzt.

Rekonstruktionsaufwand entsteht nicht erst dann, wenn Informationen fehlen. Er kann bereits daraus entstehen, dass vorhandene Informationen ihren ursprünglichen Zusammenhang nicht ohne Weiteres erkennen lassen. Der Unterschied wird besonders relevant, wenn eine Investigation nicht nach dem aktuellen Status fragt, sondern nach dem Weg, auf dem dieser Status entstanden ist.

Chapter 4 Nr. 4.9 behandelt einen weiteren Teil derselben Frage. Wird ein Dokumenteintrag geändert, soll die Änderung signiert und datiert werden; die ursprüngliche Information muss lesbar bleiben. Soweit angemessen, soll auch der Grund der Änderung dokumentiert werden.

Damit bleibt nicht nur der korrigierte Endzustand sichtbar. Auch die Veränderung selbst bleibt Teil der Dokumentation. Für eine spätere Beurteilung kann gerade diese Historie erklären, wann sich der dokumentierte Stand geändert hat und auf welcher Grundlage anschließend weitergearbeitet wurde.

Der richtige Endzustand ersetzt seine Entstehungsgeschichte nicht.

Safecor macht den Ausgangspunkt ungewöhnlich klar. Die Batch Records wiesen eine Line Clearance aus. Der bei der Inspektion festgestellte Zustand passte dazu nicht, und die FDA beanstandete zusätzlich die Detailtiefe der Records für die Durchführung dieser Kontrolle.

Perrigo zeigt die zeitliche Erweiterung derselben Frage. Dort bestand die Schwierigkeit darin, einen Fund über mehrere aufeinanderfolgende Verpackungsvorgänge und die dazugehörigen Records zu untersuchen. Die Dokumentationsfrage endet deshalb weder bei der vorhandenen SOP noch bei einem ausgefüllten Feld im Batch Record.

Für die spätere fachliche Beurteilung muss aus den Aufzeichnungen belastbar hervorgehen können, was im konkreten Herstellungsvorgang geschehen ist und wie sich die maßgeblichen Informationen zu den damaligen Entscheidungen verhalten. Genau daran bemisst sich, ob aus einem dokumentierten Status eine nachvollziehbare Prozesshistorie wird.