Chargenzertifizierung: Welche Informationsgrundlage trägt die QP-Entscheidung?

Vom 5. bis 8. Mai 2026 inspizierte die britische Medicines and Healthcare products Regulatory Agency den Standort der Norgine Limited in Hengoed. Das am 3. August 2026 ausgestellte Statement of Non-Compliance erfasst ausdrücklich auch die Tätigkeit der Batch Certification. Die MHRA erhob zwei kritische und drei als „major“ eingestufte GMP-Mängel. Einer der kritischen Befunde betraf ein nicht umfassend gestaltetes und nicht korrekt umgesetztes Pharmaceutical Quality System, sichtbar unter anderem an fehlenden robusten und verlässlichen Batch-Control-Verfahren. Daneben stellte die Behörde ein Versagen der Qualified Persons fest: Sie hatten nicht sichergestellt, dass jede einzelne Charge entsprechend Marketing Authorisation und GMP hergestellt und geprüft worden war.

Die Folgen blieben nicht auf einen Inspektionsbericht beschränkt. Die MHRA ordnete eine partielle Suspendierung an, zog das bestehende GMP-Zertifikat zurück und untersagte die weitere Belieferung des britischen Marktes mit Ausnahme abgestimmter kritischer Produkte.

Der veröffentlichte Bericht sagt allerdings nicht, wodurch das festgestellte QP-Versagen im Einzelnen verursacht wurde. Er beschreibt nicht, welche Information einer QP fehlte, ob eine Investigation unzureichend berücksichtigt wurde, ob ein Audit-Ergebnis nicht vorlag oder ob ein bestimmtes Release-Dokument ungeeignet war. Einen solchen Mechanismus aus dem Befund herauszulesen, würde über die Quelle hinausgehen.

Auch jurisdiktional ist die Grenze wichtig. Das Statement erging nach den Human Medicines Regulations 2012 des Vereinigten Königreichs. Es ist nach dem Brexit kein Vollzug der Richtlinie 2001/83/EG und keine Auslegung deutschen Arzneimittelrechts. Für einen deutschen Herstellungsbetrieb wird die Frage deshalb im Folgenden anhand von AMG, AMWHV, Richtlinie 2001/83/EG und EU-GMP Annex 16 eingeordnet.

Gerade die Leerstelle des Norgine-Befunds macht die Frage interessant. Wenn eine Qualified Person sicherstellen soll, dass eine konkrete Charge den maßgeblichen Anforderungen entspricht: Welcher Informationsstand muss ihre Entscheidung dafür eigentlich tragen?

Für Deutschland beginnt die Antwort bereits vor Annex 16. § 19 AMG weist der sachkundigen Person eine chargenbezogene Verantwortung zu. § 16 Abs. 2 AMWHV zeigt anschließend, dass sich die Freigabe nicht auf ein analytisches Endergebnis reduzieren lässt. Herstellungs- und Prüfprotokoll müssen ordnungsgemäß unterzeichnet sein. Zusätzlich zu analytischen Ergebnissen müssen insbesondere Herstellungsbedingungen und Ergebnisse der Inprozesskontrollen berücksichtigt werden. Die Unterlagen müssen zudem die Übereinstimmung mit Spezifikationen und – soweit einschlägig – den Zulassungsunterlagen bestätigen.

Auf europäischer Ebene formuliert Art. 51 der Richtlinie 2001/83/EG die Verantwortung der Qualified Person ebenfalls chargenbezogen. Für jede Charge muss sichergestellt werden, dass Herstellung und Prüfung den geltenden Vorschriften und den Anforderungen der Marketing Authorisation entsprechen.

Annex 16 ist dabei keine eigenständige Rechtsnorm. Er gehört nach § 2 Nr. 3 AMWHV zum EU-GMP-Leitfaden einschließlich seiner Anhänge und wurde vom Bundesministerium für Gesundheit in deutscher Sprache bekannt gemacht.

Annex 16 führt diese Logik in die GMP-Praxis. Er trennt innerhalb des Batch Release die Prüfung von Herstellung und Testing, die Certification der Finished Product Batch durch die QP und den erst danach folgenden Transfer in saleable stock beziehungsweise Export. Ein konformes Finished Product Result gehört zur Grundlage. Ein vollständiger Batch Record ebenso. Beides erschöpft die Informationsgrundlage aber nicht.

Für den folgenden Gedanken verwende ich den Begriff Informationsstand. Das ist keine regulatorische Kategorie. Gemeint ist die Gesamtheit der Informationen, Bewertungen und Bestätigungen, die für die Entscheidung über die konkrete Charge relevant und für diese Entscheidung verfügbar sind.

Norgine legt eine noch etwas andere Perspektive nahe: Nicht allein die Menge vorhandener Information interessiert, sondern der Informationsstand, auf dem die verantwortete Entscheidung tatsächlich beruht.

Wie unterschiedlich „vorhandene Information" und „Entscheidungsinformation" sein können, zeigt ein davon unabhängiger US-amerikanischer Behördenbefund.

Die FDA inspizierte EyePoint Pharmaceuticals im Februar 2024. Beim Release Testing eines YUTIQ-Batches lagen die gemessenen Release Rates mehrerer Drug Cores ungefähr zwischen 0,17 und 0,28 µg pro Tag. Ein einzelner Core lag dagegen bei ungefähr 0,65 µg pro Tag. Als Ergebnis wurde ein durchschnittlicher Wert von ungefähr 0,30 µg pro Tag berichtet, ohne die Auffälligkeit weiter zu kommentieren. Der atypisch hohe Einzelwert wurde nicht untersucht; die Charge wurde im Oktober 2022 zur Distribution freigegeben. Für dieselbe Charge verzeichnet der Warning Letter außerdem zwei Beschwerden im Zusammenhang mit dem Ausbleiben der gewünschten therapeutischen Wirkung.

Der Warning Letter beschränkte sich nicht auf diesen Einzelwert. Die FDA beanstandete daneben unter anderem weitere unzureichende oder verspätete Investigations sowie Defizite bei Prozesskontrolle, Prozessvalidierung und Release-Rate-Prüfung; diese Befunde werden hier nicht als Ursache des atypischen Einzelwerts oder der Beschwerden behandelt.

EyePoint ist kein Fall europäischer QP-Zertifizierung. Auch sagt der Warning Letter nicht, dass ein Datenübertragungssystem versagt hätte oder der Einzelwert nicht ordnungsgemäß aufgezeichnet worden wäre. Genau diese Fragen gehören hier nicht zum Gegenstand.

Der Einzelwert existierte. Der Mittelwert existierte ebenfalls. Trotzdem transportierten beide nicht dieselbe Aussage für eine spätere Qualitätsentscheidung.

Ein Durchschnitt kann eine Gruppe von Messwerten korrekt zusammenfassen und zugleich eine Auffälligkeit verdecken, deren Bedeutung gesondert beurteilt werden müsste. Der Unterschied liegt dann nicht notwendig zwischen richtigen und falschen Daten. Er liegt zwischen den Informationen, die vorliegen, und der Aussage, die aus ihnen für die Entscheidung gezogen wird.

Entscheidungsrelevante Information kann vorhanden sein und der Entscheidung trotzdem fehlen.

Hier geht es weder um den Zeitpunkt der Aufzeichnung noch darum, ob Daten zwischen Systemen technisch korrekt übertragen wurden. Die Frage lautet ausschließlich: Welche Aussage muss aus vorhandenen Informationen in die Beurteilung einer konkreten Charge eingehen?

Annex 16 macht deutlich, dass sich diese Frage nicht auf Finished Product Testing beschränkt.

Eine Änderung an Herstellung oder Prüfung kann den Informationsstand einer Charge verändern, obwohl ihre Analysewerte unverändert bleiben. Nr. 1.7.15 verlangt deshalb die Bewertung der Auswirkungen solcher Changes und gegebenenfalls erforderliche zusätzliche Checks oder Tests.

Bei einer chargenbezogenen Investigation liegt das Problem wiederum anders. Annex 16 Nr. 1.7.16 verlangt nicht schlicht, dass jeder Vorgang administrativ den Status „closed" erreicht haben muss. Investigations, die die zu zertifizierende Charge betreffen – einschließlich Investigations zu OOS und OOT –, sollen so weit abgeschlossen sein, dass ihr Stand die Zertifizierung unterstützen kann.

Auch eine unerwartete Abweichung erzeugt nicht automatisch eine einfache Sperrentscheidung. Annex 16 Section 3.1 ermöglicht unter den dort beschriebenen Voraussetzungen eine risikobasierte Bewertung. Für die zertifizierende QP wird damit relevant, was geschehen ist, welche Auswirkungen ermittelt oder ausgeschlossen wurden und welche Bedeutung diese Erkenntnisse für die konkrete Charge besitzen.

Change, Investigation und Deviation sind deshalb nicht bloß drei weitere Dokumenttypen eines immer dickeren Release Packages. Sie können den Informationsstand verändern, auf dessen Grundlage die Charge beurteilt wird.

Das führt zu einer praktisch einfacheren Prüffrage:

Welche Information könnte die Aussage, dass genau diese Charge zertifizierbar ist, noch verändern?

Die Antwort kann weit über den unmittelbaren Herstellungs- und Prüfbereich der Charge hinausführen.

Annex 16 Nr. 1.7.2 verlangt, dass die Supply Chain von Wirkstoff und Arzneimittel bis zum Zeitpunkt der Zertifizierung dokumentiert und für die QP verfügbar ist. Nr. 1.7.3 verlangt relevante Audits und die Verfügbarkeit der entsprechenden Audit Reports für die zertifizierende QP.

Besonders deutlich wird das bei ausgelagerten kritischen Tätigkeiten. Annex 16 erkennt an, dass eine QP unter bestimmten Voraussetzungen auf Bewertungen Dritter und auf das Funktionieren von Pharmaceutical Quality Systems angewiesen sein kann. Gleichzeitig soll sie vor der Zertifizierung betroffener Chargen über relevante Audit-Ergebnisse informiert sein und Zugang zu den Informationen besitzen, die eine Beurteilung des Audit-Outcomes und des weiteren Vertrauens in die ausgelagerte Tätigkeit ermöglichen.

Ein Audit kann Monate zuvor stattgefunden haben. Die Charge kann zu diesem Zeitpunkt noch gar nicht existiert haben. Trotzdem kann sein Ergebnis später beeinflussen, auf welcher Grundlage die QP einer Herstellung oder Prüfung vertraut, die in diese Charge eingeflossen ist.

Der relevante Informationsstand folgt damit nicht notwendig den organisatorischen Grenzen eines Release-Prozesses.

Er folgt der Frage, was die Aussage über diese Charge trägt.

An diesem Punkt entsteht das eigentliche Spannungsverhältnis.

Eine Qualified Person kann nicht sämtliche chargenrelevanten Informationen persönlich erzeugen. Moderne Arzneimittelherstellung ist arbeitsteilig. Herstellung, Qualitätskontrolle, Supplier Management, Audits, Investigations und ausgelagerte Tätigkeiten können auf unterschiedliche Personen, Bereiche, Unternehmen und Standorte verteilt sein.

§ 16 Abs. 4 AMWHV bildet diese Struktur ausdrücklich ab. Erfolgen Herstellung oder Qualitätskontrolle in mehreren Stufen oder an verschiedenen Orten beziehungsweise bei unterschiedlichen Herstellern, darf die sachkundige Person Bestätigungen anderer sachkundiger Personen innerhalb eines von ihr anerkannten Qualitätssystems für ihre Freigabeentscheidung heranziehen. Der folgende Satz setzt jedoch eine klare Grenze: Für die Freigabe der Fertigproduktcharge insgesamt bleibt sie persönlich verantwortlich.

Damit endet die Regelung noch nicht.

§ 16 Abs. 5 AMWHV verlangt für diese arbeitsteiligen Fälle, dass sich die sachkundige Person durch persönliche Kenntnisnahme oder durch Bestätigung anderer ausreichend sachkundiger und geeigneter Personen davon überzeugt, dass der betreffende Hersteller in Übereinstimmung mit der Guten Herstellungspraxis und entsprechend der Herstellungs- und Prüfanweisung herstellen und prüfen kann.

Die Grenze verläuft deshalb nicht zwischen Informationen, die die QP persönlich gesehen hat, und solchen, die andere bewertet haben. Entscheidend ist, ob Informationen, die die Zertifizierbarkeit der konkreten Charge verändern können, im Qualitätssystem erkannt, fachlich bewertet und in der Entscheidungsgrundlage wirksam werden.

Absatz 4 erlaubt damit Vertrauen in eine arbeitsteilig erzeugte Grundlage.

Absatz 5 verlangt eine Grundlage für dieses Vertrauen.

Das ist für die Informationsfrage wichtiger als eine abstrakte Delegationsdiskussion. Die QP muss nicht jeden Herstellungsrecord selbst verfassen, jede Analyse durchführen oder jedes Audit persönlich leiten. Aber die Zertifizierungsentscheidung kann sich nicht allein deshalb auf fremde Bewertungen stützen, weil diese organisatorisch vorhanden sind.

Verteilte Informationsentstehung hebt persönliche Entscheidungsverantwortung nicht auf. Sie macht die Grundlage des Vertrauens selbst zum Teil der Entscheidung.

Auch Annex 16 trägt diese Verbindung. Der Annex geht davon aus, dass Aufgaben durch qualifizierte Personen oder Dritte übernommen werden und dass die QP auf das Pharmaceutical Quality System angewiesen sein kann. Gleichzeitig verlangt er fortlaufend begründete Sicherheit dafür, dass dieses Vertrauen gerechtfertigt bleibt.

Damit lässt sich der Norgine-Befund präziser lesen, ohne seine dokumentierte Leerstelle zu füllen.

Die MHRA stellte fest, dass die Qualified Persons nicht sichergestellt hatten, dass jede einzelne Charge entsprechend MA und GMP hergestellt und geprüft worden war. Sie stellte zugleich kritische Defizite bei PQS und Batch-Control-Verfahren fest. Der veröffentlichte Bericht sagt nicht, welcher konkrete Informationsweg, welche Bewertung oder welche einzelne Kontrolle im Zusammenhang mit der QP-Feststellung versagt hatte.

EyePoint beantwortet diese Leerstelle nicht. Der FDA-Fall zeigt lediglich einen realen Mechanismus, an dem sich ein anderes Problem erkennen lässt: Vorhandene Informationen können zu einem Ergebnis verdichtet werden, ohne dass damit automatisch jede für eine Qualitätsentscheidung relevante Auffälligkeit erhalten bleibt.

Zusammen führen beide Befunde deshalb nicht zu einer neuen Checkliste für QPs.

Sie führen zu einer Prüffrage.

Eine Zertifizierungsgrundlage ist nicht schon deshalb tragfähig, weil alle vorgesehenen Records, Ergebnisse und Bestätigungen vorhanden sind. Sie muss auch diejenigen Erkenntnisse in der Entscheidung wirksam werden lassen, die die Beurteilung dieser konkreten Charge verändern können.

Dazwischen liegt die eigentliche Aufgabe des Qualitätssystems: Es muss unterscheiden können, welche Informationen arbeitsteilig bewertet werden dürfen und welche Erkenntnisse die Aussage über die Zertifizierbarkeit einer konkreten Charge verändern. Wie muss ein Qualitätssystem organisiert sein, damit genau diese Grenze im Einzelfall zuverlässig gezogen wird?